La neoangiogenesi patologica consiste nella formazione di nuovi vasi sanguigni nocivi ed è il processo fisiopatologico attraverso il quale insorgono ed evolvono diverse patologie retiniche di origine essudativa, quali la retinopatia diabetica, l’edema maculare diabetico, la degenerazione maculare legata all’età di tipo essudativo, l’occlusione della vena retinica etc. Per tale motivo, la neoangiogenesi patologica è uno dei bersagli principali delle nuove terapie finalizzate a contrastare questo tipo di patologie.
La neoangiogenesi patologica è un meccanismo biologico complesso, regolato da un gran numero di componenti biochimiche. In particolare, è noto da tempo che uno degli elementi chiave di questo processo è il fattore di crescita vascolare (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor). Per questo motivo, VEGF è divenuto negli ultimi anni il bersaglio di molte terapie farmacologiche che mirano a bloccare o far regredire la formazione di neovasi patologici che causano essudazione retinica.
Oltre a quello del VEGF, esiste un altro meccanismo attraverso il quale si esplica la neoangiogenesi patologica, quello mediato dalle angiopoietine Ang-1 e Ang-2 e dal loro recettore Tie2. Tie2 è una proteina transmembrana presente a livello delle cellule endoteliali che costituiscono le pareti dei vasi sanguigni e la sua attività consolida la stabilità dei vasi sanguigni stessi.
Tie2 è regolata dall’attività di Ang-1, Ang-2 e VE-PTP (Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase). In particolare, VE-PTP regola negativamente l’attività di Tie2 e si è visto che più VE-PTP è espresso più l’attività di Tie2 è inibita e quindi la struttura dei vasi sanguigni è labile.
È stato dimostrato che l’espressione di VE-PTP aumenta nelle zone retiniche ipossiche o ischemiche, con riduzione dell’attività di Tie2 e conseguente anomalia nella struttura dei vasi sanguigni in tali zone; pertanto l’inibizione di VE-PTP dovrebbe poter agire direttamente sulla neoangiogenesi patologica, inibendola ed eliminando le conseguenze negative che essa ha sulla struttura dei vasi sanguigni della retina.
Esistono diverse molecole che potrebbero essere utilizzate in nuove strategie terapeutiche per contrastare la neoangiogenesi patologica attraverso il blocco dei fattori che inibiscono Tie2, una di queste è AKB-9778, una piccola molecola in grado di sostenere l’attività di Tie2 mediante l’inibizione di VE-PTP.
Per AKB-9778 è stato già condotto uno studio di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività biologica su pazienti affetti da edema maculare diabetico; questo studio ha dimostrato l’assenza di effetti dannosi del farmaco somministrato a livello sistemico mediante iniezioni sottocutanee, una diminuzione dell’edema e un miglioramento della migliore acuità visiva corretta (BCVA, Best Corrected Visual Acuity).
AKB-9778 è ora nella Fase II di uno studio chiamato TIME-2, uno studio prospettico che si propone di verificare l’effetto di iniezioni sottocutanee di diverse dosi di farmaco in pazienti affetti da edema maculare diabetico e retinopatia diabetica. Pregressi esperimenti in laboratorio hanno dimostrato che nei topi AKB-9778 promuove l’attivazione di Tie2 e riduce il leakage vascolare e la neovascolarizzazione.
I pazienti di questo studio sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento: 1) solo iniezioni sottocutanee di AKB-9778, 2) iniezioni sottocutanee di AKB-9778 associate a iniezioni intravitreali di ranibizumab (Lucentis) e 3) solo iniezioni intravitreali di ranibizumab (Lucentis). Il trattamento è stato effettuato per tre mesi e successivamente i pazienti sono stati osservati per altri due mesi. La durata breve dell’esperimento non ha permesso di ottenere differenze statisticamente significative, tuttavia si sono potuti riscontrare risultati migliori per il braccio di trattamento che ha impiegato l’utilizzo combinato dei due farmaci (AKB-9778 e Lucentis).
Il trattamento con AKB-9778 avrebbe diversi vantaggi per i pazienti affetti da patologie retiniche di origine essudativa, tra questi la via di somministrazione, sottocutanea invece che intravitreale, e l’effetto terapeutico su entrambi gli occhi. Ovviamente la validità del farmaco dovrà essere ulteriormente confermata e convalidata prima di una sua eventuale autorizzazione e immissione sul mercato.
