Consulente oculista: Prof. Dr. med. Andrea Cusumano di Rome Vision Clinic

L’AMD è una patologia oculare correlata all’invecchiamento e colpisce prevalentemente persone di età superiore ai 50 anni. Esistono due forme di AMD: l’AMD atrofica e l’AMD essudativa. L’AMD esordisce più comunemente in forma atrofica, causata dalla formazione di piccole placche costituite da materiale extracellulare (drusen) sotto la retina. Le drusen, nel tempo, possono aumentare in numero e dimensioni fino a formare ammassi sottoretinici (drusen confluenti) in grado di provocare una consistente alterazione anatomica e funzionale della macula, con conseguente scadimento o perdita della visione centrale. In alcuni pazienti, l’AMD atrofica può evolvere nella forma essudativa, molto più violenta e rapida nel generare il danno visivo.

Introduzione

La degenerazione maculare legata all’età (AMD, dall’inglese Age-related Macular Degeneration) è un’importante patologia oculare che colpisce la macula, la regione centrale della retina responsabile della visione fine e dettagliata (visione centrale), quella che ci permette di riconoscere un volto, leggere, guidare etc. La macula è la porzione più importante della retina poiché è la più ricca di fotorecettori (coni e bastoncelli), ossia le cellule nervose responsabili della visione. I pazienti affetti da AMD subiscono un danno alla visione centrale; la visione periferica (o laterale) rimane invece inalterata.

Nei Paesi tecnologicamente avanzati, l’AMD è una patologia in forte aumento ed è la causa più comune di cecità legale e di ipovisione nelle persone di età superiore ai 50 anni.

Per cecità legale si intende il valore di acuità visiva al di sotto del quale una persona non è ritenuta in grado di essere autonoma. Intendiamo qui per acuità visiva la miglior acuità visiva corretta (BCVA, dall’inglese Best Corrected Visual Acuity), ossia la migliore visione possibile che un paziente può ottenere dopo aver adottato l’uso di lenti correttive. Il valore di BCVA stabilito per la cecità legale e per l’ipovisione può essere diverso nei vari Paesi; secondo l’Organizzazione Modiale della Sanità (OMS) una persona è definita affetta da cecità legale se presenta un’acuità visiva inferiore a 1/20 e affetta da ipovisione se il suo valore di BCVA è compreso tra 1/20 e 3/10.

Negli ultimi anni è stato calcolato che nei Paesi tecnologicamente avanzati l’AMD colpisce circa l’8,5-11% delle persone di età compresa tra i 65 e i 74 anni e questa percentuale aumenta sensibilmente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. L’incidenza dell’AMD è destinata ad aumentare a seguito dell’incremento dell’aspettativa di vita.

Tipi di AMD: AMD atrofica e AMD essudativa

Esistono due forme di AMD: l’AMD atrofica (definita anche secca, asciutta o non-neovascolare) e l’AMD essudativa (conosciuta anche come umida, bagnata o neovascolare).

L’AMD esordisce più comunemente in forma atrofica (nel 90% dei casi) e più raramente (nel 10% dei casi) in forma essudativa. L’AMD essudativa può però anche evolversi dallo stadio avanzato della forma atrofica.

Entrambe le forme di AMD determinano un’alterazione anatomica e funzionale della macula e causano pertanto uno scadimento o, nei casi più gravi, la perdita parziale o totale della visione centrale.

La struttura della retina e le componenti retiniche coinvolte nell’AMD

Per comprendere la fisiopatologia dell’AMD, ovvero l’insieme dei meccanismi cellulari e molecolari che portano al danno maculare tipico di questa patologia, è necessario conoscere l’organizzazione strutturale di base della retina.

La retina si trova nella parte interna e posteriore dell’occhio ed è un tessuto estremamente complesso e sofisticato, costituito da diversi strati di cellule che presentano forme, caratteristiche e funzioni differenti. Dal punto di vista strettamente funzionale, la retina può essere suddivisa in una componente neurosensoriale e una componente vascolare, separate da un sottilissimo strato di cellule denominato membrana di Bruch:

(COMPONENTE NEUROSENSORIALE) Membrana di Bruch – COMPONENTE VASCOLARE

La componente neurosensoriale è costituita dalla retina neurosensoriale e dall’epitelio pigmentato retinico (RPE, dall’inglese Retinal Pigment Epithelium). La retina neurosensoriale presenta al suo interno i fotorecettori (coni e bastoncelli), cellule nervose altamente specializzate responsabili del fenomeno della visione. L’epitelio pigmentato retinico è costituito da uno strato di cellule che hanno un ruolo fondamentale nel rifornimento di ossigeno e sostanze nutritizie per i fotorecettori.

La componente vascolare è costituita da coriocapillare e coroide, tessuti caratterizzati dalla presenza di una fitta rete di vasi capillari e sanguigni, che hanno il compito di portare ossigeno e nutrienti alle cellule della retina.

Riassumendo e schematizzando, possiamo dire che la retina presenta al suo interno cinque strati distinti, che dalla parte anteriore dell’occhio (da dove entra la luce) a quella posteriore sono:

Retina neurosensoriale Epitelio pigmentato retinico (RPE)Membrana di BruchCoriocapillare Coroide

L’AMD atrofica: cause, sintomi ed evoluzione

L’AMD atrofica è caratterizzata dalla presenza di piccole placche giallastre sotto la retina; esse sono situate all’interfaccia tra l’epitelio pigmentato retinico e la membrana di Bruch e possono essere evidenziate grazie a particolari esami del fondo oculare. Queste placche, denominate drusen, sono causate dal lento accumulo di materiale di scarto derivante dal metabolismo delle cellule retiniche. Solitamente tali materiali di scarto sono fagocitati e digeriti dalle cellule dell’RPE, ma con l’avanzare dell’età tutti i processi cellulari rallentano e ciò causa un cattivo funzionamento delle cellule dell’RPE: i materiali di scarto non sono più eliminati correttamente e pian piano si depositano al di fuori delle cellule, sotto l’RPE, formando le drusen. Tra i materiali di scarto riscontrabili nelle drusen troviamo detriti cellulari (ad esempio provenienti dalla parte apicale dei fotorecettori), la rodopsina (la sostanza contenuta nella parte apicale dei fotorecettori e che permette ai fotorecettori stessi di trasformare gli impulsi luminosi in impulsi nervosi) e altre macromolecole, come ad esempio grassi e proteine del fattore CFH.

Le drusen, se di piccole dimensioni e in numero limitato, non provocano di per sé alcun danno alla struttura o alla funzionalità della retina e il deficit visivo può essere assente o talmente lieve da non essere evidente.

L’accrescimento del numero e delle dimensioni delle drusen può causare un deterioramento significativo della visione, in particolar modo quando le drusen cominciano a confluire dando origine ad ammassi di più grandi dimensioni denominati drusen confluenti, che causano un’alterazione strutturale e funzionale della macula che può diventare sempre più importante nel tempo, tanto da causare l’atrofia delle cellule retiniche, in particolare quelle dell’RPE e della macula, con conseguente danno alla visione centrale. Il danno è solitamente più grave ed esteso quanto maggiore è l’area retinica coinvolta nell’alterazione strutturale causata dalla presenza delle drusen confluenti.

I sintomi dell’AMD atrofica sono:

  • Difficoltà di adattamento visivo nel passaggio da un ambiente luminoso all’aperto a un ambiente chiuso;
  • Percezione sfuocata dei caratteri stampati;
  • Perdita della percezione dei colori;
  • Visione distorta o ondulata delle linee dritte;
  • Presenza di un’area scura o mancante al centro della visione.

Negli stadi più avanzati dell’AMD atrofica, le cellule retiniche dell’RPE e della macula, ormai atrofiche, presentano un elevato grado di disorganizzazione strutturale, noto comunemente come atrofia geografica, evidenziabile mediante esami del fondo oculare quali la tomografia a coerenza ottica (OCT) e associato a sintomi visivi gravi.

Evoluzione dell’AMD dalla forma atrofica alla forma essudativa

Negli stadi avanzati di AMD atrofica, la presenza di drusen confluenti non solo causa una lenta alterazione strutturale e funzionale della macula, ma può anche dar luogo a fenomeni localizzati d’infiammazione, che causano il rilascio di particolari molecole denominate fattori di crescita. La produzione di fattori di crescita a livello della retina è stimolata ulteriormente dallo stato d’ipossia – ossia penuria di ossigeno – che si viene a creare nella porzione di retina che si è allontanata dai vasi sanguigni della coriocapillare e della coroide a causa della presenza delle drusen confluenti. Il principale fattore di crescita presente in questo processo d’infiammazione è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF, dall’inglese Vascular Endothelial Growth Factor), esso si diffonde all’interno della coroide e stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni.

Il processo infiammatorio che si instaura durante l’insorgenza dell’AMD neovascolare non è regolato correttamente e dà origine a una crescita incontrollata di vasi sanguigni al di sotto della retina, un processo noto come neoangiogenesi patologica; tale nome viene utilizzato per distinguere questo fenomeno dall’angiogenesi “normale” (sana), che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni nel corpo in occasione di eventi naturali come la crescita, la rimarginazione delle ferite o la gravidanza.

I vasi sanguigni che si formano durante la neoangiogenesi patologica si insinuano all’interno della membrana di Bruch e nello spazio sottoretinico, compreso tra la membrana di Bruch e l’RPE, dando origine a delle strutture note come membrane neovascolari. I neovasi delle membrane neovascolari presentano una struttura alterata e indebolita che comporta la fuoriuscita di fluidi e/o sangue nello spazio sottoretinico, in corrispondenza della macula. L’accumulo di questi liquidi, che può essere molto rapido, solleva la macula separandola anatomicamente e funzionalmente dallo strato vascolare sottostante, fonte di ossigeno e nutrimento. La visione centrale può essere danneggiata sia dalla morte delle cellule della macula (causata dalla mancanza di ossigeno e nutrienti) sia dalla formazione di tessuto cicatriziale a livello della macula stessa.

Prevenzione dell’AMD essudativa nei pazienti affetti da AMD atrofica

Una volta instauratasi, l’AMD neovascolare può presentare un decorso molto rapido e causare danni molto gravi e spesso irreversibili alla visione centrale.

Poiché l’AMD essudativa può evolversi dello stadio evoluto della forma atrofica, è di fondamentale importanza che i pazienti affetti da AMD atrofica siano monitorati regolarmente mediante esami diagnostici quali l’angiografia a fluorescenza (FAG e ICGA) e la tomografia a coerenza ottica (OTC). Un monitoraggio attento e scrupoloso della retina può evitare che l’instaurarsi della forma essudativa porti in brevissimo tempo alla perdita della visione centrale, aiutando il paziente a preservare la visione il più a lungo possibile.

Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione di dosi elevate di alcuni integratori alimentari può essere efficace nella prevenzione dell’evoluzione dell’AMD dalla forma atrofica a quella essudativa. In particolare, la somministrazione di dosi elevate di vitamina C, vitamina E, β-carotene, zinco e rame può ridurre del 25% il rischio di sviluppare la forma essudativa nei pazienti affetti da AMD atrofica. L’assunzione di questi integratori alimentari non ha un effetto preventivo nelle persone sane né è in grado di restituire la visione già perduta nei pazienti affetti da AMD.

Fattori di rischio per l’AMD, suscettibilità genetica, test genetici e prevenzione nei soggetti a rischio

Sono stati riconosciuti diversi fattori di rischio per l’AMD. Il primo e più importante tra tutti è l’età avanzata, in seguito ci sono fattori di rischio ambientali/comportamentali (il fumo, l’esposizione eccessiva a fonti di raggi UV, livelli elevati di colesterolo nel sangue etc.) e fattori genetici.

Il processo infiammatorio che causa l’insorgenza dell’AMD essudativa coinvolge una serie di reazioni biochimiche note come cascata del complemento; questa può essere modulata grazie a un fattore denominato fattore CFH. Il fattore CFH regola l’entità della risposta infiammatoria, che nelle persone sane viene aumentata o diminuita a seconda della necessità; alcune varianti del gene che codifica per il fattore CFH sono correlate ad un’incapacità del fattore CFH di modulare – in particolare di “frenare” e tenere sotto controllo – la risposta infiammatoria, pertanto nei soggetti in cui vi è la presenza di una di queste varianti genetiche del fattore CFH esiste un maggiore rischio d’insorgenza dell’AMD (suscettibilità genetica).

Ad oggi sono state individuate diverse varianti del gene CFH responsabili della suscettibilità genetica per l’AMD e sono disponibili diversi test genetici che permettono di evidenziarne la presenza. Il test è consigliato soprattutto alle persone che hanno un nonno, un genitore, uno zio o dei fratelli affetti da AMD essudativa. Presentare suscettibilità genetica per l’AMD non significa essere destinati ad ammalarsi di AMD; al contrario, questa informazione permette di mettere a punto protocolli di prevenzione in grado di evitare l’insorgenza della patologia o quantomeno di ritardarla il più a lungo possibile. I protocolli di prevenzione si basano sull’adozione di stili di vita che evitino fattori di rischio ambientali e comportamentali.

Perché possano essere di aiuto, i test genetici devono essere eseguiti e interpretati da genetisti esperti.

Trattamenti per la forma essudativa dell’AMD

Esistono diverse tecniche per il trattamento dell’AMD essudativa:

  • La fotocoagulazione laser retinica (PRP , dall’inglese Panretinal Photocoagulation);
  • La fototerapia dinamica (PDT);
  • Le iniezioni intravitreali con farmaci anti-VEGF.

La fotocoagulazione laser retinica (PRP) è limitata esclusivamente alle membrane extra-foveali ed è una tecnica sempre più in disuso.

La fototerapia dinamica (PDT) è anch’essa una tecnica che viene sempre meno utilizzata, se non per quei casi che non rispondono alla terapia con anti-VEGF, descritta qui di seguito.

I farmaci anti-VEGF sono farmaci di ultima generazione: si tratta di molecole – perlopiù anticorpi – prodotte in laboratorio e in grado di legarsi in modo specifico al fattore VEGF per inibire la sua attività angiogenica; i farmaci anti-VEGF rappresentano un rimedio rivoluzionario in grado di dare ottime risposte nei pazienti affetti da AMD di tipo essudativo.

I farmaci anti-VEGF sono somministrati direttamente all’interno dell’occhio, in prossimità della retina, mediante iniezioni intravitreali. Il protocollo prevede tre iniezioni iniziali a distanza di circa un mese l’una dall’altra, seguite da ulteriori trattamenti a seconda delle necessità.

Il trattamento con i farmaci anti-VEGF arresta la formazione di vasi sanguigni patologici e, se ripetuto nel tempo, consente la regressione dei vasi  e una diminuzione dell’accumulo di fluidi nello spazio sottoretinico, permettendo in una buona parte dei casi un ripristino funzionale della macula e quindi un recupero della funzionalità visiva perduta.

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