Consulente oculista: Prof. Dr. med. Andrea Cusumano di Rome Vision Clinic

L’AMD essudativa è una grave patologia oculare che colpisce la macula, la parte centrale della retina responsabile della visione fine e dettagliata; essendo una malattia legata all’invecchiamento, essa insorge solitamente dopo i 50 anni. L’AMD essudativa è causata da stati avanzati di stress ossidativo e ipossia a livello della retina, che innescano un processo d’infiammazione che dà origine a un fenomeno di neoangiogenesi patologica, ossia la crescita incontrollata di neovasi patologici sotto la macula, estremamente dannosi per la macula stessa e per la visione centrale. L’AMD essudativa viene trattata mediante iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF, che permettono di arrestare o quantomeno ritardare il più possibile il danno visivo.

Introduzione

La degenerazione maculare legata all’età (AMD, dall’inglese Age-related Macular Degeneration) è un’importante patologia oculare che colpisce la macula, la regione centrale della retina responsabile della visione fine e dettagliata (visione centrale), quella che ci permette di riconoscere un volto, leggere, guidare etc. La macula è la porzione più importante della retina poiché è la più ricca di fotorecettori (coni e bastoncelli), ossia le cellule nervose responsabili della visione. I pazienti affetti da AMD subiscono un danno alla visione centrale; la visione periferica (o laterale) rimane invece inalterata.

Nei Paesi tecnologicamente avanzati, l’AMD è una patologia in forte aumento ed è la causa più comune di cecità legale e di ipovisione nelle persone di età superiore ai 50 anni.

Per cecità legale si intende il valore di acuità visiva al di sotto del quale una persona non è ritenuta in grado di essere autonoma. Intendiamo qui per acuità visiva la miglior acuità visiva corretta (BCVA, dall’inglese Best Corrected Visual Acuity), ossia la migliore visione possibile che un paziente può ottenere dopo aver adottato l’uso di lenti correttive. Il valore di BCVA stabilito per la cecità legale e per l’ipovisione può essere diverso nei vari Paesi; secondo l’Organizzazione Modiale della Sanità (OMS) una persona è definita affetta da cecità legale se presenta un’acuità visiva inferiore a 1/20 e affetta da ipovisione se il suo valore di BCVA è compreso tra 1/20 e 3/10.

Negli ultimi anni è stato calcolato che nei Paesi tecnologicamente avanzati l’AMD colpisce circa l’8,5-11% delle persone di età compresa tra i 65 e i 74 anni e questa percentuale aumenta sensibilmente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. L’incidenza dell’AMD è destinata ad aumentare a seguito dell’incremento dell’aspettativa di vita.

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Tipi di AMD: AMD atrofica e AMD essudativa

Esistono due forme di AMD: l’AMD atrofica (definita anche secca, asciutta o non-neovascolare) e l’AMD essudativa (conosciuta anche come umida, bagnata o neovascolare).

L’AMD esordisce più comunemente in forma atrofica (nel 90% dei casi) e più raramente (nel 10% dei casi) in forma essudativa. L’AMD essudativa può però anche evolversi dallo stadio avanzato della forma atrofica.

Entrambe le forme di AMD determinano un’alterazione anatomica e funzionale della macula e causano pertanto uno scadimento o, nei casi più gravi, la perdita parziale o totale della visione centrale.

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Descrizione e sintomi dell’AMD atrofica

L’AMD atrofica è caratterizzata dalla presenza di piccole placche giallastre sotto la retina. Queste placche, denominate drusen, sono costituite da materiali di scarto quali detriti cellulari, grassi e altre macromolecole. Le drusen si formano nel corso degli anni per effetto dell’invecchiamento delle cellule e dei tessuti della retina. Di per sé, le drusen non provocano un danno alla struttura o alla funzionalità della retina e allo stadio iniziale della patologia, quando le drusen sono poche, di piccole dimensioni e ben separate tra loro, i pazienti potrebbero non presentare alcun sintomo evidente.

Nel corso degli anni, l’’accrescimento del numero e delle dimensioni delle drusen può causare un’evidente alterazione dell’anatomia e della funzionalità della retina, con conseguente deterioramento della visione; ciò accade in particolare quando le drusen confluiscono in ammassi più grandi denominati drusen confluenti, responsabili della progressione della patologia verso lo stadio più avanzato, noto come atrofia geografica.

A seconda dell’estensione della zona retinica coinvolta nell’AMD atrofica e dello stadio di avanzamento della patologia, i pazienti possono avvertire sintomi quali:

  • Percezione sfuocata dei caratteri stampati;
  • Visione distorta o ondulata delle linee dritte;
  • Perdita della percezione dei colori;
  • presenza di un’area scura o marrone al centro della visione.                                                                    

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Descrizione e sintomi dell’AMD essudativa

L’AMD esordisce in forma essudativa solo nel 10% dei casi; più spesso, la forma essudativa dell’AMD evolve dallo stadio avanzato della forma atrofica.

L’AMD essudativa è causata dalla formazione e dalla crescita incontrollata di nuovi vasi sanguigni patologici sotto la retina, un processo noto come neoangiogenesi patologica. I vasi sanguigni di neoformazione presentano una fragilità strutturale che comporta la fuoriuscita e l’accumulo di sangue e fluidi sotto la retina; ciò causa un danno molto serio alla struttura e alla funzionalità della macula e può portare alla perdita della visione centrale in tempi molto brevi. I sintomi dell’AMD essudativa sono molto simili a quelli dell’AMD atrofica, ma possono instaurarsi repentinamente e diventare subito molto gravi. L’evoluzione della patologia può diventare estremamente rapida e drammatica se a livello dei neovasi patologici si origina un’emorragia: in questi casi la perdita della visione centrale può avvenire anche in pochi secondi. Pertanto è chiaro che la prevenzione dell’AMD diventa uno strumento estremamente importante per scongiurare i gravi danni causati dall’AMD essudativa. Questo vale per tutte le persone di età superiore ai 45-50 anni e ancor di più per i pazienti affetti da AMD atrofica, nei quali il rischio di un’evoluzione in AMD essudativa è purtroppo sempre presente.

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La struttura della retina e le componenti retiniche coinvolte nell’AMD

Per comprendere la fisiopatologia dell’AMD, ovvero l’insieme dei meccanismi cellulari e molecolari che portano al danno maculare tipico di questa patologia, è necessario conoscere l’organizzazione strutturale di base della retina.

La retina si trova nella parte interna e posteriore dell’occhio ed è un tessuto estremamente complesso e sofisticato, costituito da diversi strati di cellule che presentano forme, caratteristiche e funzioni differenti. Dal punto di vista strettamente funzionale, la retina può essere suddivisa in una componente neurosensoriale e una componente vascolare, separate da un sottilissimo strato di cellule denominato membrana di Bruch:

(COMPONENTE NEUROSENSORIALE) – Membrana di Bruch – (COMPONENTE VASCOLARE)

La componente neurosensoriale è costituita dalla retina neurosensoriale e dall’epitelio pigmentato retinico (RPE, dall’inglese Retinal Pigment Epithelium). La retina neurosensoriale presenta al suo interno i fotorecettori (coni e bastoncelli), cellule nervose altamente specializzate responsabili del fenomeno della visione. L’epitelio pigmentato retinico è costituito da uno strato di cellule che hanno un ruolo fondamentale nel rifornimento di ossigeno e sostanze nutritizie per i fotorecettori.

La componente vascolare è costituita da coriocapillare e coroide, tessuti caratterizzati dalla presenza di una fitta rete di vasi capillari e sanguigni, che hanno il compito di portare ossigeno e nutrienti alle cellule della retina.

Riassumendo e schematizzando, possiamo dire che la retina presenta al suo interno cinque strati distinti, che dalla parte anteriore dell’occhio (da dove entra la luce) a quella posteriore sono:

Retina neurosensorialeEpitelio pigmentato retinico (RPE) Membrana di Bruch Coriocapillare Coroide

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Meccanismo fisiopatologico dell’AMD essudativa

L’AMD essudativa può rappresentare l’evoluzione dello stadio avanzato dell’AMD atrofica, ma può esordire anche indipendentemente da essa.

I fattori scatenanti per l’AMD essudativa sono lo stress ossidativo e l’ipossia.

Lo stress ossidativo è una condizione di grande disequilibrio delle cellule, che causa il malfunzionamento o la morte delle cellule stesse. Lo stress ossidativo è causato dalla presenza di eccessive quantità di molecole altamente reattive, tra cui i radicali liberi. Molte di queste molecole si formano quotidianamente all’interno delle cellule come sottoprodotti del metabolismo o per azione dei raggi UV (fotossidazione) o ancora entrano nelle cellule attraverso l’alimentazione (i radicali liberi sono abbondanti nei cibi cotti ad elevate temperature, come ad esempio i cibi fritti o abbrustoliti). Solitamente, le specie reattive e i radicali liberi vengono neutralizzati o eliminati dalle cellule; quando si va avanti con gli anni, però, alcune funzioni cellulari diventano meno efficienti e ciò può portare a una maggiore produzione e/o un minore smaltimento di queste molecole, che in questo modo si accumulano nel tempo nelle cellule e nei tessuti. E’ molto importante sottolineare che la maggiore presenza di raggi UV nell’atmosfera – causata del buco dell’ozono – è una delle cause principali della formazione di radicali liberi a livello della retina, poiché i raggi UV arrivano direttamente sulla retina esattamente come la luce.

Per ipossia s’intende uno stato di scarso apporto di ossigeno a un tessuto. Nell’occhio, l’invecchiamento può portare a un ispessimento della membrana di Bruch, tale ispessimento può diminuire o impedire il passaggio dell’ossigeno e dei nutrienti provenienti dai vasi sanguigni della coroide verso la macula. La presenza di drusen confluenti – caratteristiche dello stadio avanzato dell’AMD atrofica –  causa un’ulteriore separazione della retina dallo strato vascolare e concorre quindi all’instaurarsi di una condizione d’ipossia.

La presenza di stress ossidativo e ipossia a livello della retina può dar luogo a fenomeni d’infiammazione; ciò richiama cellule specifiche (cellule infiammatorie) che, insieme alle cellule dell’RPE, cominciano a rilasciare particolari molecole denominate fattori di crescita, che stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni. Il principale fattore di crescita coinvolto nell’insorgenza dell’AMD essudativa è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF, dall’inglese Vascular Endothelial Growth Factor), esso si diffonde all’interno della coroide e stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni.

Il processo fisiologico “normale” (sano) che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni nel corpo (ad esempio durante la crescita, la rimarginazione delle ferite o la gravidanza) è noto come angiogenesi; nel caso dell’AMD, però, i vasi sanguigni di neoformazione sono difettosi, malati, per questo motivo essi sono definiti neovasi patologici e il processo che li genera prende il nome di neoangiogenesi patologica.

I neovasi patologici crescono dalla coroide e dalla coriocapillare, penetrano e attraversano la membrana di Bruch e proliferano ulteriormente nello spazio sottoretinico, compreso tra la membrana di Bruch e l’RPE, sotto la macula. I neovasi patologici formano una struttura nota come membrana neovascolare. I neovasi patologici della membrana vascolare presentano una struttura molto fragile, che causa la fuoriuscita di fluidi e sangue nello spazio sottoretinico. L’accumulo di liquidi in questo punto compromette seriamente e rapidamente la struttura anatomica e la funzionalità della macula, poiché essa viene spostata bruscamente dalla sua posizione fisiologica e inoltre viene separata dalla loro fonte di ossigeno e nutrimento. La formazione di neovasi patologici segna l’esordio dell’AMD essudativa, che solitamente si manifesta con sintomi quali visione distorta e ondulata. Se a livello della membrana vascolare si instaura un’emorragia, il danno è immediato e la visione centrale può essere persa anche in pochi secondi. L’AMD essudativa può causare la morte delle cellule della macula (causata dalla mancanza di ossigeno e nutrienti) o la formazione di tessuto cicatriziale a livello della macula stessa, in questi casi la perdita della visione centrale diventa permanente.                                                      

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Cause dell’insorgenza dell’AMD, fattori di rischio e test genetici

La degenerazione maculare legata all’età è causata da eventi fisiologici conseguenti al processo d’invecchiamento delle cellule e dei tessuti del corpo e quindi dell’occhio, quali lo stress ossidativo, l’ipossia e la formazione di drusen confluenti.

Sono stati riconosciuti diversi fattori di rischio per l’AMD. Il primo e più importante tra tutti è l’età avanzata, in seguito ci sono fattori di rischio ambientali/comportamentali (il fumo, l’esposizione eccessiva a fonti di raggi UV, livelli elevati di colesterolo nel sangue etc.) e fattori genetici.

Il processo infiammatorio che causa l’insorgenza dell’AMD essudativa coinvolge una serie di reazioni biochimiche note come cascata del complemento; questa può essere modulata grazie a un fattore denominato fattore CFH. Il fattore CFH regola l’entità della risposta infiammatoria, che nelle persone sane viene aumentata o diminuita a seconda della necessità; alcune varianti del gene che codifica per il fattore CFH sono correlate ad un’incapacità del fattore CFH di modulare – in particolare di “frenare” e tenere sotto controllo – la risposta infiammatoria, pertanto nei soggetti in cui vi è la presenza di una di queste varianti genetiche del fattore CFH esiste un maggiore rischio d’insorgenza dell’AMD (suscettibilità genetica).

Ad oggi sono state individuate diverse varianti del gene CFH responsabili della suscettibilità genetica per l’AMD e sono disponibili diversi test genetici che permettono di evidenziarne la presenza. Il test è consigliato soprattutto alle persone che hanno un nonno, un genitore, uno zio o dei fratelli affetti da AMD essudativa. Presentare suscettibilità genetica per l’AMD non significa essere destinati ad ammalarsi di AMD; al contrario, questa informazione permette di mettere a punto protocolli di prevenzione in grado di evitare l’insorgenza della patologia o quantomeno di ritardarla il più a lungo possibile. I protocolli di prevenzione si basano sull’adozione di stili di vita che evitino fattori di rischio ambientali e comportamentali.

Perché possano essere di aiuto, i test genetici devono essere eseguiti e interpretati da genetisti esperti.

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Prevenzione dell’AMD essudativa nei pazienti affetti da AMD atrofica

Una volta instauratasi, l’AMD neovascolare può presentare un decorso molto rapido e causare danni molto gravi e spesso irreversibili alla visione centrale.

Poiché l’AMD essudativa può evolversi dello stadio evoluto della forma atrofica, è di fondamentale importanza che i pazienti affetti da AMD atrofica siano monitorati regolarmente mediante esami diagnostici quali l’angiografia a fluorescenza (FAG e ICGA) e la tomografia a coerenza ottica (OTC). Un monitoraggio attento e scrupoloso della retina può evitare che l’instaurarsi della forma essudativa porti in brevissimo tempo alla perdita della visione centrale, aiutando il paziente a preservare la visione il più a lungo possibile.

Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione di dosi elevate di alcuni integratori alimentari può essere efficace nella prevenzione dell’evoluzione dell’AMD dalla forma atrofica a quella essudativa. In particolare, la somministrazione di dosi elevate di vitamina C, vitamina E, β-carotene, zinco e rame può ridurre del 25% il rischio di sviluppare la forma essudativa nei pazienti affetti da AMD atrofica. L’assunzione di questi integratori alimentari non ha un effetto preventivo nelle persone sane né è in grado di restituire la visione già perduta nei pazienti affetti da AMD.

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Trattamenti per l’AMD essudativa

Esistono diverse tecniche per il trattamento dell’AMD essudativa:

  • La fotocoagulazione laser retinica (PRP , dall’inglese Panretinal Photocoagulation);
  • La fototerapia dinamica (PDT);
  • Le iniezioni intravitreali con farmaci anti-VEGF.

La fotocoagulazione laser retinica (PRP) è limitata esclusivamente alle membrane extra-foveali ed è una tecnica sempre più in disuso.

La fototerapia dinamica (PDT) è anch’essa una tecnica che viene sempre meno utilizzata, se non per quei casi che non rispondono alla terapia con anti-VEGF, descritta qui di seguito.

I farmaci anti-VEGF sono farmaci di ultima generazione: si tratta di molecole – perlopiù anticorpi – prodotte in laboratorio e in grado di legarsi in modo specifico al fattore VEGF per inibire la sua attività angiogenica; i farmaci anti-VEGF rappresentano un rimedio rivoluzionario in grado di dare ottime risposte nei pazienti affetti da AMD di tipo essudativo.

I farmaci anti-VEGF sono somministrati direttamente all’interno dell’occhio, in prossimità della retina, mediante iniezioni intravitreali. Il protocollo prevede tre iniezioni iniziali a distanza di circa un mese l’una dall’altra, seguite da ulteriori trattamenti a seconda delle necessità.

Il trattamento con i farmaci anti-VEGF arresta la formazione di vasi sanguigni patologici e, se ripetuto nel tempo, consente la regressione dei vasi e una diminuzione dell’accumulo di fluidi nello spazio sottoretinico, permettendo in una buona parte dei casi un ripristino funzionale della macula e quindi un recupero della funzionalità visiva perduta.

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